唐代中期，梅溪建鎮(zhèn)。
明代，稱梅溪灘鎮(zhèn)。
清雍正九年(1731)，隨梅溪鄉(xiāng)并入安福鄉(xiāng)，梅溪灘鎮(zhèn)復稱梅溪鎮(zhèn)，屬北路安區(qū)安福鄉(xiāng)第七莊。
乾隆十二年（1747），州判廨遷駐梅溪鎮(zhèn)。
乾隆三十九年（1774）降州為縣，州判廨改稱縣丞廳，直至清末。
民國初年沿襲清制，稱梅溪鎮(zhèn)。
1918年屬梅溪區(qū)。
1930年屬第四區(qū)。
1931年稱紫梅鎮(zhèn)。
1934年屬梅溪區(qū)。
1941年稱梅溪鎮(zhèn)，屬梅墅區(qū)。
1947年撤區(qū)并鄉(xiāng)，稱梅溪鎮(zhèn)，為縣直轄。
區(qū)域范圍大致為清代安福鄉(xiāng)的第四、第五、第六、第七莊，荊溪鄉(xiāng)的第四莊和第三莊的南半部分，下轄14保，118甲。
1949年5月解放后承襲舊制；同年7月，鄉(xiāng)鎮(zhèn)建制撤銷，梅溪鎮(zhèn)與荊安鄉(xiāng)合并建梅溪區(qū)，為區(qū)政府所在地。
1950年6月復建梅溪鎮(zhèn)，屬昆銅區(qū)。
1951年3月，安吉縣委、縣人民政府由安城遷至梅溪鎮(zhèn)。
同年6月，梅溪鎮(zhèn)改為縣直轄。
1958年10月合并鄉(xiāng)鎮(zhèn)，建人民公社，梅溪鎮(zhèn)、荊民鄉(xiāng)和南湖區(qū)的張義鄉(xiāng)一部分合并建梅溪公社，梅溪鎮(zhèn)稱城鎮(zhèn)管理區(qū)，亦稱第三管理區(qū)。
同年11月，縣治由梅溪遷遞鋪。
1959年7月，城鎮(zhèn)管理區(qū)脫離梅溪公社建梅溪鎮(zhèn)，為縣直隸，下轄5個居民區(qū)，1個生產隊；有2439戶9465人。
1960年5月又并入梅溪公社，仍稱城鎮(zhèn)管理區(qū)。
1961年8月，城鎮(zhèn)管理區(qū)建梅溪鎮(zhèn)公社，屬梅溪區(qū)。
1962年2月社鎮(zhèn)分開，梅溪鎮(zhèn)公社改稱梅溪鎮(zhèn)；同年7月，梅溪區(qū)撤銷，梅溪公社改為縣直轄。
1980年3月恢復區(qū)級派出機構，屬梅溪區(qū)。
1983年轄7個居民區(qū)，有1條街道、12條路、31條弄，2845戶9477人。
1985年5月，梅溪鄉(xiāng)并入。
1992年9月，荊灣鄉(xiāng)并入。
1995年11月，區(qū)級派出機構撤銷，改為縣直轄。
1998年10月，曉墅鎮(zhèn)的華光、烏山、板橋等3個行政村并入。
2000年1月，曉墅鎮(zhèn)并入，鎮(zhèn)政府駐地遷曉墅村。
2012年5月，昆銅鄉(xiāng)并入。