南開區(qū)區(qū)境約在四千年前退海成陸，地勢平坦，北高南低。
元代，大批漕糧經(jīng)三岔口轉(zhuǎn)運入京。
元泰定三年(1326)在境內(nèi)東北部建天妃宮，此地成為“百貨交集”之重鎮(zhèn)。
明永樂二年(1404年2月11日—1405年1月30日)設(shè)衛(wèi)建城，居民增多。
到清代漕運、鹽業(yè)、屯田等日漸繁榮，商業(yè)、金融業(yè)逐漸發(fā)展，人口劇增，多來自安徽、山西、江蘇、浙江、福建、廣東等省。
南京國民政府時期（1928）前后設(shè)天津特別市，1938年—1945年更迭為一、二、九區(qū)和天津縣。
1947年8月，天津市將第七區(qū)部分轄域劃出，增設(shè)第十一區(qū)。
新中國建立后仍沿襲原行政區(qū)劃分。
1952年10月更名為第七區(qū)，1956年1月1日正式定名為南開區(qū)。
1958年9月20日撤銷津西郊區(qū)，將其12個鄉(xiāng)、47個農(nóng)業(yè)社并入，10月將12個街道辦事處合并為5個，并將12個鄉(xiāng)、47個農(nóng)業(yè)社合并為2個鄉(xiāng)，后改為津西人民公社和衛(wèi)南人民公社。
1960年1月15日靜海縣楊柳青人民公社劃入，同年3月“政社合一”，將5個街道辦事處改為5個人民公社，同年10月14日將津西公社的郭村、張家窩及楊柳青公社的小甸子3個管理區(qū)及衛(wèi)南公社劃入和平區(qū)，和平區(qū)的東北角、東南角、鼓樓西3個人民公社劃歸南開區(qū)。
至此，南開區(qū)轄8個城區(qū)人民公社和津西、楊柳青兩個農(nóng)村人民公社。
1962年2月1日將農(nóng)村部分劃出恢復西郊區(qū)建置，同年10月將8個城區(qū)人民公社調(diào)整為14個街道辦事處。
1966年6月改南開區(qū)為東方紅區(qū)。
1968年1月23日恢復南開區(qū)名稱。
1981年2月24日將聶公橋以東地區(qū)劃入河西區(qū)。
1984年12月將西青區(qū)王頂?shù)�、凌莊子、寧家房子、趙金莊、大園、小園劃入南開區(qū)。