秦漢屬上郡膚施縣，后屬東隰城縣、河東藺縣。
北魏始設政和縣，西魏廢帝元年（552）改設延陵縣，隋開皇十六年（596年）改名延福縣。
唐武德六年（623）在境內(nèi)僑設3州7縣，貞觀二年（628）廢。
宋至道（995-997）后被西夏占領，縣遂廢。
元豐四年（1081）收復，在境內(nèi)設置吳堡寨。
金正大三年（1226）改設吳堡縣，元至元元年（1264）撤銷縣制，二年復設；二十八年（1291）升為吳州，元貞元年（1295）撤銷吳州，復設吳堡縣。
明洪武十年（1377），廢縣并入綏德州。
十三年（1380）恢復縣制，隸延安府葭州。
清乾隆元年（1736）改隸于綏德直隸州。
1913年屬延綏榆道。
1928年屬省。
1935年屬第二行政督察區(qū)。
1936年縣治移今址。
1940年屬陜甘寧邊區(qū)綏德分區(qū)，縣治由舊址遷到宋家川鎮(zhèn)。
1956年撤銷綏德專區(qū)，改屬榆林專區(qū)。
1958年撤銷吳堡縣，轄地并入綏德縣，1961年恢復縣制，屬榆林專區(qū)。
2000年屬榆林市至今。
2001年張家墕鄉(xiāng)并入宋家川鎮(zhèn)，2002年11月于家溝鄉(xiāng)并入郭家溝鄉(xiāng)，并改為郭家溝鎮(zhèn)。
共轄4鎮(zhèn)4鄉(xiāng)。
2011年6月丁家彎鄉(xiāng)并入岔上鄉(xiāng)，并改岔上鎮(zhèn)，薛下村鄉(xiāng)并入寇家塬鎮(zhèn)。
共轄6個鎮(zhèn)。
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