秦王政二十四年（前223年）置盱臺(tái)縣。
西漢改盱臺(tái)為盱眙縣，屬臨淮郡；新莽時(shí)期盱眙改名為武匡；東漢初復(fù)名盱臺(tái)。
三國(guó)屬魏，西晉屬臨淮郡，東晉義熙七年（411年）置盱眙郡，南朝齊并置盱眙縣，郡縣同治。
隋初廢郡存縣，隋開(kāi)皇三年（583年）考城、直瀆、陽(yáng)城三縣并入盱眙縣；大業(yè)初（605～618年）廢州置郡，盱眙縣屬江都郡。
唐武德四年（621年）屬西楚州，武德八年屬楚州。
五代十國(guó)時(shí)期，吳楊溥大和三年（931年）升盱眙為招信軍。
宋初屬楚州，乾德元年（963年）屬泗州。
南宋建炎三年（1129年）升盱眙縣為招信軍，四年降招信軍為盱眙縣，屬濠州；紹興二年（1132年）屬泗州；十一年屬天長(zhǎng)軍；隆興（1163～1164年）初屬金；紹定四年（1231年）復(fù)置招信軍。
元至元十四年（1277年）立為招信路總管府；十五年改臨淮府；二十年淮安府路治盱眙縣；二十七年裁臨淮府為盱眙縣，屬泗州。
明洪武二年（1369年）屬鳳陽(yáng)府。
清康熙十九年（1680年）泗州城淹沒(méi)，州治一度寄治盱眙；雍正三年（1725年）屬安徽省泗州。
1914～1927年屬安徽省淮泗道，1928年由安徽省直轄。
1932年5月屬安徽省第七首席縣長(zhǎng)管轄區(qū)，同年10月屬安徽省第七行政督察區(qū)，1935年改屬安徽省第六行政督察區(qū)，1938年屬安徽省第四行政督察區(qū)。
1940年成立盱眙縣抗日民主政府。
1943年春盱眙、嘉山兩縣合并，成立盱嘉辦事處。
1945年10月盱眙、嘉山恢復(fù)原縣建制，盱眙先后屬淮南津浦路東聯(lián)防辦事處、淮南蘇皖邊區(qū)津浦路東專員公署蘇皖邊區(qū)第三行政區(qū)。
1948年6月屬江淮第一行政區(qū)。
1949年10月屬安徽省滁縣專區(qū)；同年縣內(nèi)津里、舊縣、桑集、戴巷、女山、雙山、潘村、紫陽(yáng)、泊崗、古沛10村劃歸嘉山縣。
1950年長(zhǎng)淮區(qū)劃歸泗洪縣。
1953～1954年，增設(shè)古城區(qū)、穆店區(qū)、老子山區(qū)、淮河港。
1955年2月21日屬江蘇省淮陰專區(qū)。
1956年4月淮河港、老子山鎮(zhèn)、永弼鄉(xiāng)龜山地區(qū)劃歸洪澤縣。
1957年所轄100鄉(xiāng)、4鎮(zhèn)撤并為17鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）。
1958年9月，十里營(yíng)鄉(xiāng)并入盱城人民公社。
1959年增設(shè)古城人民公社、三河農(nóng)場(chǎng)、九里荒農(nóng)場(chǎng)。
1961年增設(shè)林業(yè)、崗村，東陽(yáng)3個(gè)人民公社。
1962年新設(shè)十里營(yíng)、張洪、高橋3個(gè)人民公社。
1965年增設(shè)古桑人民公社。
1966年3月5日屬六份合專區(qū)，1970年屬六合地區(qū)。
1971年2月，屬淮陰地區(qū)。
1980年，增設(shè)青山、王店2個(gè)人民公社。
1981年7月，增設(shè)有水沖港、洪山、馬莊、新街4個(gè)人民公社。
1983年屬淮陰市。
1985年，泗洪縣鮑集、管鎮(zhèn)、鐵佛、興隆4個(gè)鄉(xiāng)和洪澤縣淮河鄉(xiāng)劃入，1988年增設(shè)肖嘴以及仁集2個(gè)鄉(xiāng)。
2000年，屬淮安市。
2018年轄3個(gè)街道，10個(gè)鎮(zhèn)。