鄖西古為梁、雍州之域。
西周、春秋為麇、絞之地，戰(zhàn)國屬楚。
秦為漢中郡的錫縣。
漢于境內(nèi)增置長(zhǎng)利縣，與錫縣同屬漢中郡；東漢時(shí)省長(zhǎng)利入錫縣。
三國魏時(shí)于境西甲河上游要津（即今上津地）置平陽縣，隸魏興郡。
西晉太康元年（280）改平陽為興晉，復(fù)長(zhǎng)利與錫縣并存，仍隸魏興郡，東晉及南朝劉宋時(shí)未變。
梁置上津縣。
隋義寧二年（618）復(fù)置長(zhǎng)利縣。
唐貞觀元年（627）以上津?qū)偕讨�，隸山南西道，省長(zhǎng)利入鄖鄉(xiāng)、省錫縣入豐利，隸山南東道。
759年上津、鄖鄉(xiāng)俱隸山南東道。
五代鄖西東部屬鄖鄉(xiāng)，隸均州。
西北為上津縣，隸商州。
西南為洧陽，隸金州。
北宋以錫義山之西為上津縣，隸商州，屬永興軍路，以東為鄖鄉(xiāng)縣，隸西南路。
南宋紹興十三年劃上津歸金州，屬利州路。
元初上津隸興元路之金州。
后省上津縣為上津鎮(zhèn)，隸商州。
宋至元十四年（1277）改鄖鄉(xiāng)為鄖縣，隸襄陽路的均州。
明洪武八年（1375）復(fù)置上津縣，屬襄陽府；成化十二年（1476）分鄖縣的武陽五里、上津的津陽四里置鄖西縣。
以位于鄖關(guān)以西得名鄖西，而鄖關(guān)以南為鄖陽。
同時(shí)設(shè)鄖陽府，鄖西隸鄖陽府。
清順治十六年（1659）省上津縣入鄖西縣，屬鄖陽府。
1912年鄖西屬襄陽道。
全縣分為城關(guān)、土門、上津、大壩、羊尾、夾河、觀音、河夾、安家九個(gè)區(qū)。
1932年隸湖北省第十一行政區(qū)督察區(qū)。
1936年隸湖北省第八行政督察區(qū)。
1947年11月16日鄖西縣城解放，是湖北省解放最早的縣，設(shè)鄖西縣民主政府。
縣境劃為三縣轄：黃云鋪以東為鄖西縣（含鄖縣五峰），金錢河流域?yàn)樯详P(guān)縣（含陜西山陽縣漫川關(guān)、寬坪，旬陽縣蜀河）；一天門以西屬鎮(zhèn)安縣（含陜西原鎮(zhèn)安縣熨斗灘、茅坪）。
以上三縣均隸豫鄂陜（旋改鄂陜）邊區(qū)第四專區(qū)（先駐黃云，后駐土門）。
1948年6月成立陜南行署，改四專區(qū)為兩鄖專區(qū)，上述三縣屬之。
1949年5月撤銷上關(guān)縣，鎮(zhèn)安縣政府遷回原址，恢復(fù)原鄖西縣轄境，屬陜西省兩鄖專區(qū)。
1950年3月27日政務(wù)院批準(zhǔn)，改隸湖北省鄖陽專區(qū)。
1952年撤銷鄖陽專區(qū)并入襄陽專區(qū)，鄖西屬之。
1965年7月19日國務(wù)院批準(zhǔn)，恢復(fù)鄖陽專區(qū)，鄖西仍屬鄖陽專區(qū)（后改地區(qū)）。
1994年9月29日，《國務(wù)院關(guān)于同意湖北省鄖陽地區(qū)、十堰市合并實(shí)行市領(lǐng)導(dǎo)縣體制的批復(fù)》國函〔1994〕98號(hào)，鄖陽地區(qū)與十堰市合并，為十堰市所轄。
1987年，國務(wù)院確認(rèn)鄖西為革命老區(qū)縣；2001年，被列入國家新一輪扶貧開發(fā)重點(diǎn)縣。