民國(guó)二十七年（1938）年屬孝感縣龍店鄉(xiāng)；1948年屬孝感縣博愛鄉(xiāng)，和民治鄉(xiāng)。
1949年4月孝感解放后為孝感縣龍宮廟區(qū)。
1951年改稱龍店區(qū)；1952年稱16區(qū)；1953年改稱龍店區(qū)；1958年改為龍店人民公社；1961年仍稱為龍店區(qū)；1966年龍店區(qū)改名為紅星區(qū)，屬東風(fēng)縣。
1968年恢復(fù)龍店區(qū)，屬孝感縣。
1975年撤區(qū)并社時(shí)，稱龍店人民公社。
1984年為龍店區(qū)，屬孝感市（縣級(jí)）；1987年龍店區(qū)改為毛陳鎮(zhèn)，屬孝感市（縣級(jí)）。
1993年原縣級(jí)孝感市分為孝昌縣和孝南區(qū)，毛陳鎮(zhèn)屬孝南區(qū)。
1995年3月上級(jí)在其境內(nèi)建南大經(jīng)濟(jì)小區(qū)，將三軍村、新華村劃歸南大經(jīng)濟(jì)小區(qū)管轄；2006年9月，將周樓、燎原、春云、董湖、魯鋪、龍宮、井崗、團(tuán)林等八村劃撥湖北孝南經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)管轄，另將五龍，董永，群生劃歸孝感市高新開發(fā)區(qū)托管，2018年毛陳鎮(zhèn)現(xiàn)管轄的19個(gè)村、9個(gè)社區(qū)合并調(diào)整為9個(gè)村、6個(gè)社區(qū)，2019年9月3日，毛陳等5個(gè)社區(qū)改置為村，屬孝南區(qū)，沿用至今。