周為巴子國五溪地。
春秋戰(zhàn)國屬楚巫郡地。
秦隸黔中郡。
漢屬武陵郡。
三國時屬吳荊州武陵郡。
西晉屬荊州武陵郡。
南北朝時屬宋建平郡，齊、梁建宜都郡，周為烏飛縣地。
隋隸于清江郡。
唐隸于施州。
五代屬羈縻感化州。
宋為富州，后為柔遠(yuǎn)州，仁宗時，置散毛司，以覃野毛為散毛宣撫使司。
元初為柔遠(yuǎn)州，后廢州為散毛洞。
元至元三十一年(1294)，升為散毛府，屬四川行省。
元至正六年(1346)改為散毛誓崖等處軍民宣撫司。
元末，明玉珍據(jù)蜀時，改為散毛沿邊軍民宣慰使司都元帥。
明初，復(fù)廢司為師壁峒。
明洪武七年(1374)五月，改散毛沿邊宣慰司，割其半為大田所，屬四川重慶衛(wèi)。
明洪武二十三年(1390)廢為散毛宣撫司，屬湖廣都司施州衛(wèi)。
明永樂二年(1404)五月置散毛長官司，屬大田軍民千戶所。
明永樂四年(1406)三月，升宣撫司。
清朝順治初仍為散毛宣撫司，屬施州衛(wèi)。
清朝雍正六年(1728)裁施州衛(wèi)，屬歸州恩施縣。
清雍正十三年(1735)“改土歸流”，廢散毛、大旺、卯洞、漫水、百戶、東流、臘壁七土司。
清乾隆元年(1736)建立來鳳縣，因鳳凰降臨棲息翔鳳山的傳說得名，屬湖北布政使司施南府，全縣設(shè)體乾、達(dá)德、聚倫等3鄉(xiāng)，編戶12里、48甲。
清宣統(tǒng)三年(1911)九月，施南反正，來鳳獨立自治。
民國3年(1914)，廢府存縣，來鳳直隸于省。
民國4年(1915)，屬荊南道。
民國15年(1926)改屬施鶴道。
民國16年(1927)廢道復(fù)隸省。
民國17年(1928)，屬鄂西行政區(qū)，來鳳為特別小縣。
民國21年(1932)，改鄂西行政區(qū)為第十行政督察區(qū)，仍轄施鶴道舊屬各縣。
民國23年(1934)列來鳳為三等縣。
民國25年(1936)，改第十行政督察區(qū)為第七行政督察區(qū)，仍轄原領(lǐng)各縣。
民國34年(1945)，推行地方自治，定來鳳為三等縣，屬湖北省第七行政督察區(qū)。
直至1949年10月，隸屬未有變動。
1949年11月9日，來鳳解放，隸湖北省恩施專區(qū)。
1979年12月19日，《國務(wù)院關(guān)于湖北省設(shè)立來鳳土家族自治縣的批復(fù)》國發(fā)〔1979〕291號，撤銷來鳳縣建制，設(shè)立來鳳土家族自治縣，隸恩施地區(qū)。
1983年8月19日，《國務(wù)院關(guān)于湖北省地市行政體制改革方案的批復(fù)》國函〔1983〕字164號，撤銷來鳳土家族自治縣，恢復(fù)來鳳縣建制，隸屬鄂西土家族苗族自治州(1993年4月后改為恩施土家族苗族自治州)。
新中國成立后，來鳳縣行政區(qū)劃歷經(jīng)1952年、1958年、1975年等三次大調(diào)整，至1983年底，全縣設(shè)接龍橋、綠水、卯洞、大河、舊司、高洞、革勒車、三胡8個人民公社和翔鳳鎮(zhèn)，轄159個生產(chǎn)大隊、2036個生產(chǎn)小隊。
1984年6月，撤銷人民公社建制，設(shè)區(qū)建鄉(xiāng)，全縣設(shè)8區(qū)2鎮(zhèn)，下設(shè)48個鄉(xiāng)4個區(qū)轄鎮(zhèn)、2個辦事處，6個居委會，202個村。
原卯洞公社改名為百福司鎮(zhèn)，所轄興隆、魚塘、洗車、三壩、漫水5個管理區(qū)改為5個鄉(xiāng)，劃出成立漫水區(qū)。
1993年12月，撤銷接龍橋區(qū)，并入翔鳳鎮(zhèn)。
1995年4月，撤銷高洞區(qū)所轄花坨鄉(xiāng)，將其所轄區(qū)域和舊司區(qū)三合鄉(xiāng)官田壩村、革勒車區(qū)革勒車鎮(zhèn)小河村劃歸高洞區(qū)官塘鄉(xiāng)管轄。
1995年5月，州政府決定將宣恩縣所轄高羅區(qū)、李家河區(qū)、沙坪區(qū)、沙道溝鎮(zhèn)及其所轄雪落寨鄉(xiāng)劃歸來鳳縣代管。
1995年11月，撤革勒車區(qū)百興木鄉(xiāng)，所轄村組分別劃入鼓架鄉(xiāng)、太平鄉(xiāng)和高山鄉(xiāng)。
1996年7月，撤區(qū)建鄉(xiāng)，年末設(shè)9鄉(xiāng)4鎮(zhèn)，即綠水、漫水、高洞、舊司、三胡、革勒車、李家河、高羅、沙坪9個鄉(xiāng)，翔鳳、百福司、大河和沙道溝4個鎮(zhèn)。
1997年4月，原區(qū)設(shè)76個鄉(xiāng)鎮(zhèn)全部撤銷，改設(shè)54個管理區(qū)。
翔鳳鎮(zhèn)原土堡鄉(xiāng)、飛機鄉(xiāng)改為辦事處，同時設(shè)精神堡、三光（官）坪、育紅橋、花園堡4個街道辦事處。
1998年2月，州政府決定，高羅鄉(xiāng)、李家河鄉(xiāng)、沙坪鄉(xiāng)、沙道溝鎮(zhèn)（雪落寨鄉(xiāng)）不再由來鳳縣代管，仍劃歸宣恩縣管轄。
1999年增設(shè)中華山村，隸屬翔鳳鎮(zhèn)管轄。
2001年3月，撤銷高洞鄉(xiāng)并入舊司鄉(xiāng)，同時撤銷新峽等36個管理區(qū)和精神堡等6個辦事處，實行鄉(xiāng)鎮(zhèn)直管村體制。
2002年10月，調(diào)整合并鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）轄部分村，由原來203個村調(diào)整合并為185個村。
2003年6月，全縣設(shè)立11個社區(qū)居民委員會，年底全縣轄3鎮(zhèn)5鄉(xiāng)，即翔鳳鎮(zhèn)、百福司鎮(zhèn)、大河鎮(zhèn)，綠水鄉(xiāng)、漫水鄉(xiāng)、舊司鄉(xiāng)、三胡鄉(xiāng)、革勒車鄉(xiāng)，185個建制村、11個社區(qū)居民委員會。
2011年11月，經(jīng)省人民政府批準(zhǔn)，撤銷綠水鄉(xiāng)，設(shè)立綠水鎮(zhèn)。
2012年9月，經(jīng)省人民政府批準(zhǔn)，撤銷舊司鄉(xiāng)，設(shè)立舊司鎮(zhèn)。
2013年11月經(jīng)省人民政府批準(zhǔn)，撤銷革勒車鄉(xiāng)，設(shè)立革勒車鎮(zhèn)。
2015年1月經(jīng)縣人民政府批復(fù)，翔鳳鎮(zhèn)關(guān)口村更名為仙佛寺村。
至2015年底，全縣轄1個省級經(jīng)濟開發(fā)區(qū)和6鎮(zhèn)2鄉(xiāng)，即翔鳳鎮(zhèn)、百福司鎮(zhèn)、大河鎮(zhèn)、綠水鎮(zhèn)、舊司鎮(zhèn)、革勒車鎮(zhèn)，三胡鄉(xiāng)、漫水鄉(xiāng)，185個建制村、11個社區(qū)居民委員會，1800個村民小組，75個居民小組。