漢高帝五年（前202），設勃海郡，轄南皮；東漢延光元年（122），勃�？じw到南皮；太安四年（458），郡址由南皮遷到東光；東魏時，南皮縣城遷于現(xiàn)址；五代時期，后周顯德二年（955），南皮縣隸屬滄州；北宋時期，南皮縣屬河北東路滄州；元朝時，南皮縣歸屬中書省河間府滄州管轄；明朝時南皮屬京師河間府滄州；宣統(tǒng)二年（1908），縣以下設鄉(xiāng)，南皮轄6個鄉(xiāng)；1913年，廢州府制，南皮縣隸屬直隸省渤海道；次年改稱津海道；1928年，廢道府制，南皮縣隸屬河北省；1936年春，劃歸河北省第七督察區(qū)；1937年10月，日本侵略者占領南皮，建立偽政權；1938年5月，建立南皮縣抗日民主政府，仍沒舊制，轄6個區(qū)；縣政府初建時，屬中共冀魯邊區(qū)黨組織領導的“國民革命軍別動總隊第三十一游擊支隊”行營領導；7月，改屬冀魯邊區(qū)軍政委員會領導；9月，改屬冀南區(qū)第六督察專員公署領導；1940年6月，建立鬲津縣，原南皮縣二、三、四區(qū)劃歸鬲津縣；7月，南皮縣北半部一、五、六區(qū)與滄縣捷地堿河以南，于橋至狼口公路以西區(qū)域合并，另建南皮縣，屬冀南第六專署；1941年3月改屬冀魯邊區(qū)一專署；1943年1月，撤銷鬲津縣，擴建南皮縣；1944年4月，南皮縣與東光（含吳橋）縣合并，建立東南縣；9月，東光南部與吳橋地區(qū)劃出，南皮與東光北部地區(qū)重新組建東南縣，屬山東省渤海一專區(qū)；1945年12月，東南縣撤銷恢復南皮縣，屬山東省渤海一專署；1949年8月，山東省渤海一專署改稱滄南專區(qū)。
1950年5月，撤銷滄南專區(qū)，南皮縣劃歸德州專區(qū)。
1952年10月，劃歸河北省滄縣專區(qū)。
1958年4月，撤銷滄縣專區(qū)，劃屬天津專區(qū)。
同年12月，撤銷天津專區(qū)，改歸天津市轄，析南皮并入交河、寧津縣（宣惠河以南地區(qū)劃歸寧津縣）。
1961年5月復設滄州專區(qū)，同年6月南皮縣建制恢復，縣政府駐泊頭鎮(zhèn)，還屬滄州專區(qū)。
1962年5月，泊鎮(zhèn)劃歸交河縣，南皮縣政府遷回南皮城。
1970年，滄州專區(qū)改稱滄州地區(qū)，繼轄南皮縣。
1993年地市合并，南皮縣屬滄州市直轄。