唐、宋、元、明、清、民國時期，該區(qū)域先后隸屬于東莞縣、香山縣、中山縣、番禺縣。
1949年12月，萬頃沙東莞縣明倫堂示范農(nóng)場被接管，改稱萬頃沙接管處農(nóng)場，1950年定名為廣東省東莞縣萬頃沙國營農(nóng)場，1954年成立廣東省萬頃沙國營機(jī)械農(nóng)場，直屬省農(nóng)墾廳。
1953年4月，珠海縣成立，萬頃沙、龍穴島和沙頭鄉(xiāng)、沙中鄉(xiāng)、沙尾鄉(xiāng)，連同東莞縣析出的南沙、長沙、小虎、大虎，與中山縣析出的馮馬鄉(xiāng)、新安鄉(xiāng)、平安鄉(xiāng)一并劃入珠�？h。
1957年3月，劃入中山縣。
1959年6月，恢復(fù)番禺縣建制，黃閣（含大小虎、沙仔島）和萬頃沙（含南沙、龍穴島）從中山縣析出，劃入番禺縣。
1975年1月，番禺縣改屬廣州市管轄。
1978年6月，萬頃沙國營機(jī)械農(nóng)場更名為廣東省珠江華僑農(nóng)場，1988年改屬廣州市，稱珠江管理區(qū)。
2005年4月，成立廣州市南沙區(qū)，從番禺區(qū)析出南沙街、萬頃沙鎮(zhèn)、橫瀝鎮(zhèn)，靈山鎮(zhèn)廟南村、七一村、廟青村的部分區(qū)域，東涌鎮(zhèn)的慶盛村、沙公堡、石牌村部分區(qū)域以及黃閣鎮(zhèn)、珠江管理區(qū)，劃歸南沙區(qū)管轄。
2012年12月，又從番禺區(qū)析出東涌、大崗、欖核3個鎮(zhèn)，劃歸南沙區(qū)管轄，沿用至今。