茂南區(qū)原為茂名縣（今高州市）公館、鰲頭兩鄉(xiāng)，因地處茂名縣南部稱茂南。
1958年5月12日，從茂名縣（今高州市）析出，成立茂名市政籌備處，同月25日改稱茂名工礦區(qū)市籌備處，8月26日稱茂名工礦區(qū)市。
1959年3月，撤茂名工礦區(qū)市設(shè)茂名市（省轄市，縣級）。
1983年7月，茂名市升格為地級市，原轄區(qū)域改設(shè)茂名市城區(qū)辦和郊區(qū)辦。
1984年7月，撤茂名市城區(qū)辦和郊區(qū)辦，置茂南區(qū)，屬茂名市市轄區(qū)，茂南區(qū)此名沿用至今。
1979年從高州縣劃入山閣、燒酒、合益、霞池、福居、金塘嶺、那際、高車、黃杰、祿村等10個(gè)大隊(duì)設(shè)山閣公社（現(xiàn)山閣鎮(zhèn)）。
2007年茂南區(qū)站前街道分設(shè)城南街道。