先秦時期，巫溪縣先后屬巫咸國、巫臷國，夏商周屬庸國魚邑，魚邑并于楚之后，歸屬巫郡。
公元前277年，秦昭襄王取楚巫郡歸于黔中郡，設立巫縣，縣域包括巫山、巫溪。
巫溪縣自東漢建縣以來，曾設縣、郡、監(jiān)、州的建制，其名稱先后為北井縣、始寧郡、永昌郡、大寧監(jiān)、大寧州、大寧縣、巫溪縣。
秦統(tǒng)一后屬黔中郡巫縣。
西漢時期巫溪縣屬南郡巫縣。
東漢建安十五年（210），設北井縣。
三國時期北井縣先后屬巴東郡、宜都郡、建平郡管轄。
晉朝，北井縣先后屬巴東郡、建平都尉、建平郡管轄。
南北朝時期天和三年（568），北井縣并入大昌縣。
隋朝沿襲郡縣制。
隋開皇二年（582），撤銷永昌郡，大昌縣屬信州總管府和巴東郡。
唐朝大昌縣屬山南東道所屬夔州管轄。
宋端拱元年（988），設大寧監(jiān)，轄大昌縣。
南宋時期本縣地屬關系未變，仍歸大寧監(jiān)。
元至元二十年（1283），大寧監(jiān)升為大寧州。
明洪武十三年（1380），改州為府，大寧縣屬夔州府。
康熙六年（1667），撤大寧縣并入奉節(jié)縣。
雍正七年（1729），復設大寧縣，屬四川承宣布政使司川東道夔州府管轄。
1914年，因本縣與山西省大寧縣同名，遂改名巫溪縣。
1935年，結束防區(qū)制，巫溪縣屬四川省第九行政督察區(qū)管轄。
1949年，巫溪縣解放，縣人民政府成立。
1952年9月1日，恢復四川省建制，巫溪縣屬四川省萬縣專區(qū)。
1968年6月。
萬縣專區(qū)改稱萬縣地區(qū)；1993年，萬縣地區(qū)改設萬縣市，實行市管縣的行政體制。
1997年3月，重慶直轄市成立，萬縣市改設重慶市萬州移民開發(fā)區(qū)，巫溪縣隨屬。
2000年7月，巫溪縣由重慶市直接管轄。