南口地區(qū)在北魏時期形成村落。
明代及以前，南口村及以北部分地區(qū)屬延慶州（縣），以南地區(qū)屬昌平州（縣）。
民國元年（1912年），昌平、延慶兩縣經(jīng)過協(xié)商，以南口火車站、南口機廠為中心設(shè)立南口鎮(zhèn)，鐵路以南歸昌平縣，鐵路以北歸延慶縣，兩縣共管一鎮(zhèn)。
1949年4月，南口鎮(zhèn)劃歸昌平縣。
1950年，撤銷南口鎮(zhèn)，屬昌平縣第三區(qū)，為區(qū)公所駐地。
1953年11月，恢復南口鎮(zhèn)。
1990年5月，南口鎮(zhèn)分為南口鎮(zhèn)和道南鎮(zhèn)。
1997年12月，桃洼鄉(xiāng)、道南鎮(zhèn)并入南口鎮(zhèn)。
1998年9月，土樓鄉(xiāng)的3個村并入南口鎮(zhèn)。